Background

Antipsychotics are the mainstay treatment modality for schizophrenia. Of the insidious adverse drug reactions (ADRs) to antipsychotics, Antipsychotic-induced Weight Gain (AiWG) is the most debilitating and prevalent ADR. AiWG negatively impacts life expectancy, quality of life, treatment adherence, chances of developing type-2 diabetes and likelihood of readmission. Treatment of AiWG is currently very challenging and few interventions have been investigated in well powered trials of sufficient quality.

Study design
We will conduct a pragmatic, randomised, double blind, placebo-controlled multicenter trial of metformin in schizophrenia patients suffering from AiWG and undergoing lifestyle interventions. 256 participants will be randomised in a 1:1 fashion to: 1) placebo; or 2) metformin for 26 weeks. Metformin will be started at 500mg 2dd1 (oral) and escalated to 2dd1000mg (2x2 tablets) two weeks thereafter.

The estimated length of the study will be four years (including a participants’ enrolment phase of three years) and participants will be followed-up for one year. This design was chosen to investigate the possible added value of metformin over lifestyle interventions and to align the design as much as possible with clinical practice where lifestyle interventions are offered in most institutes across the country for patients on antipsychotics who suffer from relatively high weight. Lifestyle interventions are a combination of an exercise program and dietary interventions, which are standardised across sites. 

The dietary intervention consists of five consultations with a dietician (referral by G.P.) to ensure both healthy food and appropriate caloric intake and measurement of weight, BMI and waist circumference. The exercise program consists of at least 60 minutes per week of unsupervised exercise by choice, i.e. walking, dancing or jogging, either privately, group endurance workouts or strength training. Furthermore, participants gather in weekly lifestyle group sessions under supervision of a lifestyle coach, including weekly weight measurements and assessment of physical activity using the Physical Activity Vital Sign questionnaire (PAVS). During those sessions participants perform a low- intensity exercise, such as strolling, reflect how their exercise program and dietary interventions are getting along, report whether they exercised 60 minutes that week, and provide tips to one another about how to overcome certain barriers. Participants may wish to discontinue lifestyle interventions at any moment and still continue with the current trial. Similarly, patients may continue with the trial after switching or stopping antipsychotic use.

Time schedule participants
Participants will undergo 4 main, face-to-face visits of 20 - 120 minutes, as well as one short telephone visit. During every face-to-face visit multiple questionnaires are done, 3 blood tubes are drawn and physical examination is done including weight, waist circumference, blood pressure and a physical endurance test. One year after the first study visit, body weight, waist circumference, blood pressure and physical endurance are measured and medication use is assessed during a 20-minute follow-up visit.

Recruitment
We are looking for men and women of at least 16 years old meeting the following criteria:

• A diagnosis of schizophrenia spectrum disorder according to DSM-IV-TR or DSM-5 criteria
• Antipsychotic use for at least 3 months
• Willing to undergo lifestyle therapy
• Mentally competent
• Dutch speaking and reading
• Overweight (BMI>25)

Presence of one of the following criteria leads to exclusion:

• Suffer from neurodegenerative extrapyramidal disease
• Carry metformin-related contra-indications, i.e.: conditions predisposing to tissue 
hypoxia, metabolic acidosis, precoma diabeticum, kidney failure (GFR<30ml/min) and conditions predisposing to kidney failure (e.g. dehydration, infections and hypovolemic shock),disorders in the use of alcohol defined as > 2 reported consumptions daily and/or a gGT of over 60U/L, and liver failure

• Use of one or more of the following medication(s): NSAIDs , ACE-inhibitors
, ARBs (angiotensin receptor blockers), diuretics
, OCT (organic cation transporters) 1 and 2 inhibitors (e.g. cimetidine, dolutegravir, isavuconazol, trimethoprim, vandetanib, crizotinibib, vandetanib, and verapamil) and inductors (e.g.rifampicin)
• Suffer from vitamin B12 deficiency 

• Suffer from diabetes mellitus 
• Are pregnant or breast feed or women of child bearing age using no 
contraceptives

If you have any questions or if you are interested in participating, please contact us.

Research Team
Prof. dr. Wiepke Cahn, psychiatrist UMC Utrecht
Dr. Jurjen Luykx, psychiatrist UMC Utrecht
Dr. Sinan Gülöksüz, psychiatrist Maastricht University
Dr. Nini de Boer, PhD student and coordinating investigator UMC Utrecht

Participating centers

• UMC Utrecht, PI dr. Jurjen Luykx
• GGNet, PI drs. Mike Veereschild
• Mondriaan Maastricht, PI dr. Maarten Bak
• Amsterdam UMC, referral center
• GGz Centraal, referral center
• GGZ inGeest, referral center
• Altrecht GGZ, referral center
• Psychiatrie Rivierenland, referral center
• GGZ Rivierduinen, referral center

If you are interested to participate with your hospital or institution, please contact us.

Publications
No publications available yet.

Funding
This study has been financed by ZonMw (Goed Gebruik Geneesmiddelen). 

Voor mogelijke deelnemers:

Achtergrond

Antipsychotica zijn effectieve medicijnen voor patiënten met schizofrenie of andere psychotische stoornissen. Een vaak voorkomende en hinderlijke bijwerking van antipsychotica is gewichtstoename. Het is nog onduidelijk of metformine, een medicijn dat op dit moment wordt voorgeschreven voor suikerziekte, in combinatie met leefstijlsessies van nut is om gewichtstoename door antipsychotica te verminderen. Daarom willen wij in dit geneesmiddelonderzoek het effect van metformine op gewichtstoename in deze patiëntengroep onderzoeken bij 256 mensen.

Wat is het doel van het onderzoek?

Gewichtstoename door antipsychoticagebruik verlaagt de levensverwachting en kwaliteit van leven van schizofreniepatiënten. Patiënten die last hebben van gewichtstoename krijgen tijdens de reguliere behandeling leefstijlsessies aangeboden. Dit bestaat uit dieetadvies en bewegingstherapie. Met dit onderzoek willen wij uitzoeken of metformine, een medicijn dat op dit moment wordt voorgeschreven voor suikerziekte, in combinatie met leefstijlsessies tot een grotere gewichtsafname leidt dan alleen deze leefstijlsessies. In het onderzoek vergelijken we de werking van metformine en leefstijlsessies met een placebo en leefstijlsessies. Wij verwachten in dit onderzoek een effectievere gewichtsafname bij metforminegebruik. Als met dit onderzoek wordt aangetoond dat metformine naast leefstijlsessies een gunstige werking heeft op de afname van gewichtstoename, kan het uiteindelijk geregistreerd worden voor patiënten met gewichtstoename door antipsychoticagebruik.

Wie kan deelnemen aan het onderzoek?

Mannen en vrouwen van 16 jaar of ouder die:

• Een schizofrenie spectrum stoornis hebben

• Antipsychoticum gebruiken sinds minimaal 3 maanden

• Overgewicht (BMI >25) hebben

• De Nederlandse taal beheersen

• Bereid zijn om reguliere leefstijlsessies te ondergaan

• Goed in staat zijn om een keuze te maken over eventuele deelname

Wat houdt deelname aan het onderzoek in?

Wij zoeken 256 schizofreniepatiënten die antipsychotica gebruiken en vanwege gewichtstoename leefstijlsessies (willen) ondergaan. Zij worden door loting verdeeld in twee groepen: placebo en metformine. Het onderzoek duurt in totaal 52 weken waarvan 26 weken behandeling met metformine of placebo. Metformine wordt in het algemeen zeer goed verdragen maar kan bijwerkingen geven.

Het onderzoek bestaat uit vier afspraken van 20 tot 120 minuten per keer waarin het volgende wordt gedaan:

3 afspraken (week 0, week 13 en week 26):

Afname 3 buisjes bloed

Vragenlijsten

Lichamelijk onderzoek

1 afspraak na 52 weken:

Korte vragenlijst

Lichamelijk onderzoek

Daarnaast vindt er een telefonisch bezoek plaats van 5 minuten, 2 weken na start van de onderzoeksmedicatie.

De patiënten ontvangen naast reiskostenvergoeding 10 euro per bezoek.

Wie zijn de onderzoekers?

Prof. dr. Wiepke Cahn, psychiater en hoogleraar, UMC Utrecht

Dr. Jurjen Luykx, psychiater en hoofdonderzoeker psychiatrische genetica, UMC Utrecht

Dr. Sinan Gül.ksüz, psychiater en assistent professor, Maastricht University

Drs. Nini de Boer, coördinerend onderzoeker en PhD student, UMC Utrecht

Geïnteresseerd in deelname?

Heeft u vragen over het onderzoek of bent u geïnteresseerd om mee te doen aan dit onderzoek, dan kunt u contact opnemen met uw behandelend arts of met Nini de Boer, coördinerend onderzoeker.

Het is niet zeker dat u kunt deelnemen na aanmelding. De onderzoeksarts beoordeelt eerst, aan de hand van uw medische gegevens, of u voldoet aan alle criteria voor deelname.

Verwijzen

Bel 088-7567412 of e-mail naar melia@umcutrecht.nl voor het verwijzen van eventueel geschikte deelnemers of voor meer informatie. 

Behandelt u één of meerdere patiënten die last van overgewicht hebben en antipsychotica gebruiken? Dan kunt u vermoedelijk uw patiënt naar ons verwijzen voor deelname aan deze trial naar gebruik van metformine ter behandeling van overgewicht bij antipsychoticagebruik. 

Wat is het doel van het onderzoek? 

Gewichtstoename door antipsychoticagebruik verlaagt de levensverwachting en kwaliteit van leven van schizofreniepatiënten. Patiënten die last hebben van gewichtstoename krijgen tijdens de reguliere behandeling leefstijlsessies aangeboden. Dit bestaat uit dieetadvies en bewegingstherapie. Met dit onderzoek willen wij uitzoeken of metformine in combinatie met leefstijlsessies tot een grotere gewichtsafname leidt dan alleen deze leefstijlsessies. In het onderzoek vergelijken we de werking van metformine en leefstijlsessies met een placebo en leefstijlsessies bij 256 deelnemers. Wij verwachten in dit onderzoek een effectievere gewichtsafname bij metforminegebruik. 

Wat houdt deelname aan het onderzoek in? 

Wij zoeken 256 schizofreniepatiënten die antipsychotica gebruiken en vanwege gewichtstoename leefstijlsessies (willen) ondergaan. Zij worden door loting verdeeld in twee groepen: placebo en metformine. Het onderzoek duurt in totaal 52 weken waarvan 26 weken behandeling met metformine of placebo. Het onderzoek bestaat uit vier afspraken van 20 tot 120 minuten per keer waarin vragenlijsten, bloed en lichamelijk onderzoek worden afgenomen. De patiënten ontvangen naast reiskostenvergoeding 10 euro per bezoek.

Meer informatie kunt u vinden op deze pagina. 

Inclusiecriteria

-  Diagnose schizofrenie spectrum stoornis volgens de DSM-IV-TR of DSM-5 criteria

-  Antipsychoticum gebruik voor tenminste drie maanden

-  Bereidheid leefstijltherapie te ondergaan

-  Beheersing Nederlandse taal

-  Wilsbekwaam

-  Minimaal 16 jaar oud

-  Overgewicht (BMI >25)

Exclusiecriteria

-  Lijden aan neurodegeneratieve extrapiramidale ziekten

-  Metformine-gerelateerde contra-indicaties, bijv.: condities predisponerend voor weefsel zuurstof tekort (hart falen, recent myocard infarct, respiratoir falen), metabole acidose, precoma diabeticum, nierfalen (GFR<30ml/min) en condities predisponerend voor nierfalen (hypovolemische shock, dehydratie), alcohol stoornis (>2 consumpties per dag of een GGT>60U/L) en leverfalen

-  Gebruik van een of meer van de volgende medicamenten: NSAIDs, ACE-inhibitors, ARBs (Angiotensine Receptor Blockers), diuretica, OCT (organic cation transporters) -1 en 2 inhibitors en inductors (bijv. cimetidine, trimethoprim, vandetanib, verapamil, rifampicine)

-  Diabetes Mellitus 

-  Vitamine B12 deficiëntie

-  Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die anticonceptie weigeren

Voldaan aan alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria? 

Vraag toestemming voor het delen van contactgegevens met de onderzoekers in het UMCU en vraag of zij contact mogen opnemen en noteer de toestemming in het dossier

Mail de contactgegevens naar melia@umcutrecht.nlof N.M.deBoer-6@umcutrecht.nlof bel 088-7567412 

Het versturen van het Patiënten Informatie Formulier (incl. Informed Consent) en het uitvoeren van de studievisites wordt gedaan door het UMCU onderzoeksteam

Wie zijn de onderzoekers? 

Prof. dr. Wiepke Cahn, psychiater en hoogleraar, UMC Utrecht

Dr. Jurjen Luykx, psychiater en hoofdonderzoeker psychiatrische genetica, UMC Utrecht

Dr. Sinan Gül.ksüz, psychiater en assistent professor, Maastricht University

Drs. Nini de Boer, coördinerend onderzoeker en PhD student, UMC Utrecht